记者 朱萍 实习生皮光宇 北京报道 近年来，随着审评审批提速等，截至目前累计批准创新药品130个、创新医疗（002173）器械217个，仅今年上半年就有24个创新药。在不久前，国新办举行“权威部门话开局”系列主题新闻发布会上，国家药品监督管理局副局长赵军宁指出，从医药领域来看，我国正处在从制药大国向制药强国跨越、从仿制药为主到创新药引领跨越、从高速增长到高质量发展跨越的重要历史阶段。

　　从获批情况看，其中不乏中国生物医药企业的创新药，其中也有竞争激烈的CD20抗体1类创新药物泽贝妥单抗（安瑞昔 ），也是首款国产抗CD20抗体1类创新型治疗用生物制品，适用于CD20阳性弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL），在完全缓解率及改善患者长期生存方面，具有明显优势，为淋巴瘤患者提供了更经济、获益更显著的治疗选择。

　　据弗若斯特沙利文报告，2020年，全球抗CD20单克隆抗体市场规模为113亿美元，预计将在2025年和2030年分别达到111亿美元和152亿美元，2020年至2025年的年复合增长率为-0.3%，2025年至2030年的年复合增长率为6.5%。报告预计，中国抗CD20单克隆抗体市场规模将在2020年至2025年的年复合增长率为23.1%，2025年至2030年的年复合增长率为17.5%。

　　不过，CD20单抗市场竞争也颇为激烈。据Insight数据库显示，国内已有多家企业布局CD20单抗，已获批上市的CD20单抗药物共有7款，其中3款进口产品。另据药融云数据，国内有30多家研发机构布局CD20靶点，包括正大天晴、齐鲁制药、君实生物、百奥泰等。实际上，中国创新药企面临如创新药靶点扎堆、以跟随式创新为主、创新药回报价值能否支撑创新体系良性发展等诸多挑战，尤其在2022年，中国创新药企与其他行业一样受着疫情等因素影响，无论是药物研发生产还是资本市场估值等承压，在资本寒冬以及同质化竞争下，创新生物药企的生存与发展问题显得尤为凸显，而中国创新药企往前走，也将直面与跨国药企的各种PK。

　　对于当下竞争情况，博锐生物CEO王海彬博士在接受记者采访时表示，按照目前的状况，完全避免同质化不太可能，做源头创新还有一段较长的时间。“创新药企最终想要从激烈的竞争中脱颖而出，取决于管线的布局，需要有核心的自主创新能力，同时也需要有商业化落地能力。”

　　王海彬坦言，对于安瑞昔 泽贝妥单抗能否在抗CD20单抗中突围，还需要在学术教育及推广和指南性的诊疗方式做更扎实的工作。据了解，此前博锐生物2019年上市的生物类似药安健宁 ，逆袭“药王”原研药修美乐 成为中国市场销量最高的阿达木单抗药物。在三期临床、亚组分析等多个数据方面有优效趋势背景下，安瑞昔 泽贝妥单抗能否再次逆袭？

　　头对头PK美罗华

　　据中国临床肿瘤学会的介绍，淋巴瘤作为常见的恶性肿瘤之一，目前在中国的发病率约为6.68/10万，每年约有10万名新发淋巴瘤患者，其中约70%为非霍奇金淋巴瘤。在非霍奇金淋巴瘤中，弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的侵袭性恶性淋巴瘤，相较于其他淋巴系统恶性肿瘤预后更差，发病人数和死亡人数均逐年递增。

　　博锐生物CMO朱伟向记者介绍称，目前治疗该类肿瘤主要通过CD20单抗药物，CD20是位于B细胞上的一种非糖基化磷蛋白，主要在前B细胞到成熟B细胞阶段表达。

　　据了解，CD20单抗药物研发经历过一段漫长的更迭，自1997年罗氏研发的全球第一个靶向药物，也是针对CD20靶点的美罗华 （利妥昔单抗）问世以来，以美罗华 为基石的R-CHOP方案在20多年来一直是治疗DLBCL的金标准，但由于DLBCL具有高度异质性，仍然有很多患者面临复发的风险。

　　2023年5月17日，博锐生物自主研发的1类创新型生物制品泽贝妥单抗（商品名：安瑞昔）获批上市，也是国内首个获批上市的国产抗CD20抗体1类新药，用于治疗CD20阳性弥漫性大B细胞性淋巴瘤（DLBCL）患者。

　　据了解，安瑞昔 泽贝妥单最早来自于中国人民解放军军事医学科学院沈倍奋院士团队的成果转化。安瑞昔 和美罗华 相比结构得到了进一步优化，各项研究结果均表明，在两药安全性及免疫原性相当的情况下，安瑞昔 具有更强的抗肿瘤潜力和更高的完全缓解率，临床疗效更优。随访数据也显示出安瑞昔 相比美罗华 而言，更能降低复发和死亡风险。

　　对此，有业内人士称，泽贝妥单抗拟做“me too”，最后做出了“me better”。

　　据了解，泽贝妥单抗进行了抗体的结构升级改造，具有更强的抗体介导的细胞毒性效应（ADCC），更大的表观分布容积和对B细胞更持久的清除作用，其对CD3+/CD8+T细胞也具备更持久的激活作用。

　　泽贝妥单抗注射液则是针对B细胞表面CD20抗原的人-鼠嵌合型单克隆抗体，可特异性结合B细胞表面的CD20抗原，从而启动B细胞溶解的免疫反应，发挥抗肿瘤作用。朱伟向记者介绍称，泽贝妥单抗注射液III期临床研究，辐射全国43个研究中心，共计招募483例受试者，是一项随机、双盲、阳性药对照临床研究。

　　三期临床数据显示，泽贝妥单抗联合CHOP治疗DLBCL初治患者的客观缓解率（ORR）非劣于R-CHOP，且在6周期治疗结束时具有更高的CR率，其中PPS集中两组CR率具有显著差异（85.7% vs 77.3%，P<0.05），3年无进展生存期（PFS）率和总体生存（OS）率也呈现优于利妥昔单抗的趋势（78.0% vs 70.9%; 87.7% vs 83.1%）。

　　而亚组分析显示，GCB亚型和non-GCB亚型患者接受泽贝妥单抗注射液为基础的联合方案治疗均有临床获益，其中GCB亚型患者临床获益尤为显著（3年OS 94.5% vs 84.2%，P<0.05）。

　　三期临床数据显示，泽贝妥单抗相较于美罗华 有更高的CR率，特别是在PPS集中二者具有显著差异，CR率上的差异也同时带来了PFS和OS的长期获益。泽贝妥单抗总体安全可靠，与美罗华 类似。

　　能否再下一城？

　　与美罗华 相比，泽贝妥单抗在多个数据方面有优效趋势，但CD20单抗市场分羹着不少。

　　Insight数据库显示，国内已有多家企业布局CD20单抗，已获批上市的CD20单抗药物共有7款，包括3款进口产品，分别为罗氏的利妥昔单抗“美罗华 ”和奥妥珠单抗“佳罗华 ”、诺华制药的奥法妥木单抗“全欣达 ”；4款国产药品，分别为复宏汉霖的利妥昔单抗生物类似药“汉利康 ”、信达生物的利妥昔单抗生物类似药“达伯华 ”、神州细胞的瑞帕妥单抗“安平希 ”（原治疗用生物制品2类），博锐生物的泽贝妥单抗“安瑞昔 ”（1类新药）。

　　此外，还有正大天晴、齐鲁制药、君实生物、百奥泰等20余家国内企业也在布局CD20靶点相关药物，涉及单特异性抗体、双特异性抗体、抗体偶联药物、CAR-T（嵌合抗原受体T细胞免疫疗法）、放射性药物、抗体类融合蛋白等多种成分类别。竞争激烈程度可见一斑。

　　逾95%的成熟B细胞表达CD20抗原，因此CD20确实是诸多B细胞淋巴瘤亚型提供免疫治疗的理想靶点，这也是企业“扎堆”的主要原因所在。

　　实际上，在此前博锐生物已有一个逆袭全球“药王” 阿达木单抗原研修美乐 的战绩。

　　修美乐 由艾伯维开发，是全球首个获批上市的全人源抗肿瘤坏死因子ɑ（TNF-ɑ）单克隆抗体，2002年首次获得美国FDA批准，已经在全球近百个国家/地区上市，获批适应症包括类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病、幼年特发性关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、化脓性汗腺炎、葡萄膜炎等。

　　由于适应症广泛，修美乐 多年来创造了药物销售的奇迹。自2012年—2022年，阿达木单抗就一直雄居全球处方药销售额的榜首，被称为“药王”。2021年修美乐 全球销售额首次突破200亿大关。自2010年在中国上市以来直到2018年期间，因为定价过高（7600元/40mg/0.8ml）在国内一直销量平平，自2019年进入医保后开始持续放量，而在这一年，中国有两款生物类似药获批。

　　2019年11月，格乐立 获NMPA批准上市，成为国内首个获批的阿达木单抗生物类似药。

　　2019年12月，安健宁 获NMPA批准上市，上市后的定价为1150元/40mg/0.8ml。2020年，根据公开消息，安健宁 实现销售收入2.2亿元。2021年，根据米内网数据查询，安健宁 公立医疗机构终端销售额为24050万元，城市实体药店终端销售额22109万元，合计约为4.6亿元，成为国产阿达木单抗销售业绩最高的产品。

　　而此次安瑞昔 泽贝妥单抗能否在CD20领域全面突围，王海彬称，博锐生物的团队会全力以赴，也会开展进一步的适应症拓展研究。

　　据了解，目前博锐生物已经在全国多个城市开展学术教育，并且也在为进入医保做准备。

　　差异化竞争

　　对于上述竞争现状，王海彬向记者坦言，短期内无法避免，因为能成药的靶点数量有限，所以都会聚焦在能够开发出来或已经成熟的靶点上。

　　实际上，中国创新药企面临如创新药靶点扎堆、以跟随式创新为主、创新药回报价值能否支撑创新体系良性发展等诸多挑战，尤其是2022年中国创新药企与其他行业一样受着疫情等因素影响，无论是药物研发生产还是资本市场估值等承压。

　　基于此，王海彬也指出，要从长远布局，做更多的创新，布局差异化发展方向，这样才能有竞争优势，建立自己的壁垒。

　　目前博锐生物主要聚焦在自免和肿瘤领域布局了单抗、双抗、三抗、ADC等抗体类创新药研发，从博锐的管线中可以发现SIRPα、CD73、CD70等多个未有相应上市药物的在研靶点。对于如何在肿瘤和自免领域做出靶点选择上的差异化，朱伟表示，博锐生物始终聚焦于免疫领域，现在有20+主要在研产品，药物类型涵盖单抗、双抗、三抗、ADC。在自身免疫领域，博锐生物已上市的6个“安”品种中有4个是自免产品，即安佰诺 、安佰特 、安健宁 和安舒正 ，凭借这4个产品在风湿科、皮肤科、消化科等科室的渗透，博锐生物在国内的自免领域占有一席之地。

　　另据了解，博锐生物在泽贝妥单抗治疗原发免疫性血小板减少症（ITP）也开展了相关临床研究。

　　据了解，ITP是特发性的血小板减少性紫癜的简称，也称为免疫性血小板减少性紫癜，是临床上最常见的一种血小板减少性的疾病。病因至今未完全明确，常见的原因可能有感染或者是免疫的因素。急性型的患者出血症状重，慢性型患者的出血症状比较轻。常见的为皮肤黏膜的出血、紫癜、瘀斑等。另外，还可以形成血疱、鼻出血、牙龈出血等。治疗主要是应用糖皮质激素治疗。

　　朱伟向记者介绍称，从生物学机制层面来看，ITP和淋巴瘤都是血液领域疾病，ITP跟B细胞对血小板的攻击有关，而淋巴瘤跟B细胞的异常增殖有关，两者的发病机制存在一定的相似性。从开发策略层面来看，博锐生物更希望对适应症进行差异化开发，拓展新的可能性。

　　“ITP领域的临床需求很大，目前ITP患者难以通过医保支付报销昂贵的治疗费用，同时也因为大部分患者在连续静脉滴注4次（每周1次）美罗华 后即可维持6-12个月的缓解，TPO疗法达不到的效果。而泽贝妥单抗有这种潜力，可以探索泽贝妥单抗在ITP上的应用。”朱伟进一步介绍称。

　　王海彬向记者指出，博锐生物一直积极布局创新型靶点，构筑高潜力研发管线，目前在管线中也有很多向上述泽贝妥单抗在ITP应用上寻找差异化突破的在研产品，基于临床价值导向，为避免后期同质化产品在未来产品商业化之路留下隐患。据了解，博锐生物多款管线产品处于报产阶段(BLA)或临床III期阶段，超10条管线处于临床II期及早期阶段。

　　“我们在梳理产品的时候，会看哪些是要做的，哪些是不做的，选择自已有优势以及可以协同发展的方向做，因此博锐生物一直聚焦在包括自身免疫和肿瘤免疫在内的免疫领域，希望做成中国免疫领域的标杆性企业。”王海彬向记者表示。

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